摘 要

冰片古称龙脑香，是开窍醒神、清热止痛的要药，在中成药中广泛使用。古代所说的龙脑香（龙脑香树树脂油，以下均称为梅花冰片），原产于印尼苏门答腊的巴东，其成分几乎全部为右旋龙脑（含有少量的忽布烯、β-榄香烯、石竹烯、龙脑香酮、古柯二醇）。龙脑香树分布较窄，生长缓慢，所产冰片价格高，每公斤价格在5万元以上，不具备普遍应用的价值。

民国时期，出现了利用松节油或樟脑为主要原料经化学方法合成冰片的技术，由于价格低廉，供应量大，且出现时期恰为《中华人民共和国药典》（以下简称：《中国药典》）建立和完善时期，合成冰片长期冠以“冰片”的名字，直到《中国药典》2000年版才将其更正为冰片（合成龙脑）。事实上，合成冰片含有45%杂质（异龙脑），且为左旋龙脑和右旋龙脑的外消旋体，即合成冰片仅有约22.5%的成分与梅花冰片相似，存在较大的安全性和有效性隐患。受限于当时的技术条件，合成冰片代替梅花冰片并未开展药理、毒理实验。

1987年我国发现樟树中一种富含右旋龙脑的化学类型——龙脑樟，由龙脑樟新鲜枝叶经蒸馏冷却可得到与“梅花冰片”相近的天然冰片。由于该方法生产的天然冰片价格较低且右旋龙脑可达到99%以上，该种冰片在《中国药典》2005年版至2020年版收载为天然冰片（右旋龙脑）。天然冰片虽然不是古代的梅花冰片，但从制备技术、安全有效、生态环保等多个角度均优于合成冰片，从政策角度应予以大力支持。

本报告梳理了三种冰片的来源、成分与活性、安全性、药代动力学、资源现状、使用情况、批准文号等方面的情况，发现：

一、梅花冰片是古代冰片，合成冰片是民国替代品，天然冰片是现代发现的替代品

古代的冰片一直被称为龙脑香，直到明代《本草蒙筌》开始使用“冰片”这一名字，后世本草以冰片作为龙脑香的注释，说明市场上对“冰片”名字的认知已经大于龙脑香。后世到《本草从新》开始，以冰片的名字代替龙脑香的名字。古代所用冰片为龙脑香（龙脑香树树脂油），原产于印尼苏门答腊的巴东，其成分几乎全部为右旋龙脑（含有少量的忽布烯、β-榄香烯、石竹烯、龙脑香酮、古柯二醇）。虽然合成冰片与天然冰片均为龙脑香的替代品，但是天然冰片的右旋龙脑含量也可达到99%以上，相对更接近龙脑香。合成冰片主要为消旋龙脑，与龙脑香成分相差较大。从使用传统而言，使用天然冰片符合药用传统。

二、合成冰片不符合中药资源的定义，不应作为中药材使用

《中华人民共和国药品管理法实施条例》（修订草案征求意见稿） 第三十二条【药材资源保护与利用】对中药资源的定义为：中药资源来源于动物、植物、矿物，原则上不包括来源于基因修饰动植物的物质以及经化学等修饰的物质。天然冰片符合上述关于中药资源的定义，应属于中药材范畴，但合成冰片为松节油经过化学修饰后得到的混合物，不符合上述关于中药资源的定义。

合成冰片在化学药品生产中有添加使用，属于化学原料药。历史原因导致合成冰片作为正品被收录于《中华人民共和国药典》（1963-2005版），应是认知和研究不足导致的失误。历史上有因来源错误导致的药害事件，如：误把关木通作为木通使用。现代研究表明合成冰片仅含有不到30%的右旋龙脑，含45%的杂质（异龙脑），张伯礼、李连达等均认为异龙脑是导致溃疡等不良反应的主要成分，如继续将合成冰片作为冰片正品使用，将存在监管风险。

三、梅花冰片与天然冰片成分基本一致，合成冰片仅有22.5%成分与梅花冰片相似

3种冰片成分与活性：梅花冰片几乎全部是右旋龙脑，天然冰片主要成分为右旋龙脑，合成冰片主要成分为龙脑，异龙脑含量不超过45%。天然冰片与梅花冰片最为接近，成分基本一致，高纯度样品相似度可达99%以上，合成冰片含有45%杂质（异龙脑），且为左旋龙脑和右旋龙脑的外消旋体，即合成冰片约22.5%的成分与梅花冰片相似。

四、多数研究资料显示，天然冰片安全性高于合成冰片

天然冰片与合成冰片的急性毒性研究发现小鼠灌胃给药2种冰片的LD50分别为2.72和3.00g•kg-1，异龙脑的毒性大于龙脑，而合成冰片的毒性介于二者之间。天然冰片与合成冰片对小鼠的最大无毒反应剂量分别为0.68和0.75g•kg-1。从目前的文献上来看，多数研究认为天然冰片安全性高于合成冰片，右旋龙脑的安全性最高。因不同的天然冰片可能含有樟脑的杂质，可能会引入因樟脑带来的毒理学结果差异问题。

五、合成冰片中的异龙脑可在空气中转化成樟脑，导致毒性增加

密闭与暴露在空气中储存的合成冰片都有转化为樟脑的趋势，且暴露在空气中储存的合成冰片转化为樟脑的趋势更强，但天然冰片储存过程中是否转化为樟脑未见文献报道。冰片在动物体内也可转化为樟脑，与龙脑相比，异龙脑更易于转化为樟脑。

六、从资源利用角度，天然冰片原植物种植技术成熟、繁殖不存在障碍，可持续稳定供应

我国目前可以用于提取右旋龙脑的资源丰富，《中国药典》（2020版）规定天然冰片来源于樟科植物樟Cinnamomum camphora（L.）Presl，《广东省中药材标准》2010年版收载的“天然右旋龙脑”，为樟科植物梅片树Cinnamomum burmannii（C. G. et Th. Nees）Bl.。这两种天然冰片的来源植物生长较快，繁殖不存在障碍，均属于我国本土生物物种，不存在生态安全问题，是可以快速推广种植的冰片药材资源。天然冰片用樟科植物樟的新鲜枝、叶提取加工制成，樟树长成后，可每年长出新枝、叶，合理规划采收可实现药材资源的可持续供给。

七、从制备方法上，天然冰片的药材质量更稳定

合成冰片是用松节油等原料化学合成，但无法解决在合成过程中产生同分异构体的情况，且无法控制龙脑左旋和右旋构象问题，因此化学合成的龙脑必然存在约45%的异龙脑杂质，龙脑也为左旋龙脑与右旋龙脑的外消旋体。天然冰片主要采用蒸馏冷却法制得，制得得天然冰片右旋龙脑的成分高达96%以上。从制备方法上看天然冰片药材质量更稳定。

综上，建议逐步恢复天然冰片的使用，分步骤、分类别的放开天然冰片在中成药投料中的使用：来源于古代经典名方的中成药可以直接将处方投料替换为天然冰片，经过严格临床实验研发的中成药新药应经过较多的研究方可替换，地方标准升级为国家标准的中成药品种应补充药学研究资料后替换。对医疗机构和药店可以提供合成冰片和天然冰片两种选择，含有冰片的处方可以给付合成冰片或天然冰片，由医师和患者自行选择。